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肠道菌群竟能诱发白血病,有希望用于医治白血

发布时间:2019-11-03 15:07编辑:彩世界开奖app苹果下载浏览(139)

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    近日,芝加哥大学医学院的研究人员们在《自然》上发表了一项重磅研究——他们发现在某些条件下,肠道菌群竟会诱发白血病!近年来,诸多研究已经阐明了肠道菌群对于癌症的影响,这篇论文则进一步加深了我们对其的理解。为了了解TET2突变如何影响白血病的发病,这支研究团队首先构建了带有TET2突变的小鼠作为研究对象。令人意外的是,只有50%-75%的小鼠会出现白血病症状,这说明TET2突变仅仅是诱发白血病的因素之一,而不是唯一的因素。在人类患者中,这一现象也得到了证实。

    在一项新的研究中,来自美国纽约大学医学院等研究机构的研究人员发现维生素C不会导致骨髓中存在缺陷的造血干细胞发生增殖形成血癌,而是促使它们发生分化和凋亡。相关研究结果于2017年8月17日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”。

    众所周知,白血病是一类严重的血液癌症,其中部分白血病是由于基因突变所引起。据统计,在60岁以上的人群里,超过15%的老年人的造血干细胞会自发出现TET2基因突变。这一突变会给造血干细胞带来额外的生存优势,使它们更容易增殖。于是,这些细胞的后代就占了人体白细胞的大多数,且容易恶化。尽管我们已经知道了TET2突变与白血病发作之间的关联,其中的具体生物学机制却一直没有得到阐明。

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    ▲本研究的通讯作者Bana Jabri教授

    图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.07.032

    那么,还有哪些神秘因素会导致白血病的出现呢?近期的一项研究给了科学家们启示:人们发现,系统性的细菌感染会引发异常的骨髓增生,这和白血病早期的症状如出一辙。细菌会不会在白血病的发病中扮演了某种关键角色呢?尽管听起来非常反常识,但研究人员依旧决定测试一下这个想法。

    这些研究人员说,在某些白血病患者中,已知某些基因变化会降低酶TET2促进白血病干细胞分化为成熟的最终会死亡的血细胞的能力。这项新的研究发现维生素C在经过基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。论文共同通信作者Benjamin G. Neel说,“我们对高剂量的维生素C可能成为一种安全地治疗由TET2缺失性的白血病干细胞导致的血液疾病的前景感到激动人心,而且很可能是与其他的靶向疗法联合使用。”

    后续的研究结果让他们惊讶!通过定量分析,研究人员们果然在突变小鼠的外周血液、肠系膜淋巴结、以及脾脏中找到了细菌16S rRNA的存在。进一步的细菌培养,则证实了在大约一半的突变小鼠内存在乳酸杆菌等细菌。

    在10%的急性髓性白血病患者中存在降低TET2功能的基因突变,在30%的骨髓增生异常综合症中存在TET2基因突变,在将近50%的慢性骨髓单核细胞性白血病中存在TET2基因突变。

    ▲只要TET2基因发生变异,无论是在好氧环境还是厌氧环境下,研究人员都在肠系膜淋巴结和脾脏中培养出了细菌

    这些研究人员说,新的测试结果显示大约2.5%的美国癌症患者(即每年大约新确诊42500个癌症患者,包括一些淋巴瘤和实体瘤患者)可能产生TET2基因突变。

    可以说,这是一个很有趣的发现。要知道,乳酸杆菌主要存在于小肠内,它们是怎么跑到小鼠的血液和脾脏里去的?这还要从TET2说起。

    胞嘧啶是DNA中的一种重要的核苷酸,这项新的研究正是围绕着TET2和胞嘧啶之间的关系开展的。每一种细胞都有一套相同的基因,但是它们能够获得不同的指令来开启它们所需的基因。这些表观遗传调控机制,包括包括DNA甲基化,将一个甲基添加到胞嘧啶上来关闭靶基因转录。

    原来,TET2是一种在表观遗传学中起到重要作用的酶,能影响不少基因的调控。当它出现突变时,会破坏肠壁的完整性。乳酸杆菌等细菌就这样顺着肠壁上的缺口来到了血液及周边的器官中。而监测到异常的身体则会产生炎症因子IL-6。诸多因素的结合下,白血病就很容易出现。

    甲基从胞嘧啶上来回地结合和移除都能够微调干细胞的基因表达,可让干细胞分裂、成熟、分化为肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞和其他的细胞类型。在身体首先形成后,骨髓亦可保持造血干细胞直至成年,以备不时之需。在白血病中,应当促使造血干细胞成熟的信号却让它们无限地增殖和“自我更新”,而不是产生正常的血细胞来抵抗感染。

    研究人员们又用了两个实验确认了他们的发现。首先,他们在小鼠内使用抗生素和IL-6抑制剂,并发现这果然可以逆转小鼠在白血病发作前的骨髓增生;其次,他们也发现,出生在无菌环境下的小鼠即便有了TET2突变,也不会出现骨髓增生的症状。这两个研究清楚地表明肠道菌群在白血病发病过程中所不可或缺的作用。

    这项系你的研究着重关注酶TET2,TET2是一种依赖于Fe2+和α-酮戊二酸的双加氧酶,可以氧化胞嘧啶上的甲基,从而完成DNA去甲基化过程。去甲基化开启促进造血干细胞分化成熟的基因,从而启动了细胞凋亡的正常生命周期。Neel说道,这本是身体的一种安全的抗癌机制,但在携带TET基因突变的血癌患者中被破坏了。

    ▲本研究的图示

    为了确定正常的造血干细胞中TET2基因突变产生的影响,这些研究人员培育出多种经过基因改造的小鼠,可使他们自由地控制TET2基因的开启与关闭。与之前报道的结果相似的是,关闭TET2基因会导致异常的造血干细胞行为。显着的是,这些改变可通过恢复TET2表达后得到逆转。之前的研究已报道维生素C可以激活TET基因家族的活性。鉴于在发生TET2基因突变的血液疾病中,仅有一个TET2基因拷贝受到影响,所以这些研究人员猜测通过静脉注射高剂量的维生素C激活第二个TET2基因拷贝或许可以逆转TET2缺失的影响。

    “在患者出现癌症前,身体里就有了这些变化。但不知情的患者看上去都很健康,直到灾难的到来,”该研究的通讯作者Bana Jabri教授说道:“这篇论文让我们知道细菌的信号对于疾病的驱动有重要作用,而我们现有的技术足以找到这些患者。”

    确实如此,这些研究人员发现使用维生素C与恢复TET2基因功能的效果是一样的。高剂量的维生素C通过促进DNA去甲基化来诱导干细胞分化成熟,从而抑制了荷瘤小鼠的人白血病干细胞的生长。论文共同通信作者Luisa Cimmino说,“令人关注的是,我们也发现了维生素C对白血病干细胞产生类似于DNA损伤的效应。基于此,我们试图联合使用维生素C和PARP抑制剂来治疗白血病,已知PARP抑制剂能够阻断DNA损伤修复来诱导细胞死亡,并已被批准用于治疗卵巢癌。”

    这些研究人员发现联合治疗具有增强的白血病干细胞杀伤能力,进一步促进这些白血病干细胞成熟和死亡。Cimmino说,鉴于维生素C可激活TET2活性,它可能促进未发生TET2基因突变的白血病干细胞死亡。

    论文共同通信作者Iannis Aifantis说,“我们的研究团队一直在特定的人群中系统性地鉴定白血病的高危基因突变,这项研究将靶向异常的TET2驱动的DNA去甲基化添加到我们的潜在新的癌症治疗方法清单中。

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